定論為時尚早？
論文快訊：近日，美國陳-扎克伯格生物中心研究所和斯坦福大學的研究人員在預印本服務網站bioRxiv上發(fā)表文章稱，已經研制出一種基于鐵蛋白的蛋白質納米顆粒疫苗3354 delta-c70-鐵蛋白-hexapro。在此基礎上，研究人員結合氫氧化鋁作為唯一的佐劑，形成DCF HP-明礬疫苗。
這項研究表明，DCFHP-alum疫苗可以在非人靈長類動物體內產生強效、持久、廣譜的中和抗體。雖然是根據最早的原始毒株序列設計的，但DCFHP-alum疫苗可以在非人靈長類動物中引發(fā)針對新型冠狀病毒變異體和SARS-CoV-1的強大、廣譜的中和抗體反應，持續(xù)時間可超過250天。
研究人員選擇了10只3至9歲的雄性恒河猴，并將它們分成兩組。首先，兩組恒河猴在第0天同時免疫，然后A組恒河猴和B組恒河猴分別在第21天和第92天進行加強注射免疫。根據加強免疫14天的評價，較晚接種的恒河猴能產生較好的中和抗體：平均而言，與A組相比，B組不同品種的中和反應提高了4倍左右。
在進一步的研究中發(fā)現，所有非人類靈長類動物與原始毒株的中和抗體反應至少250天。類似地，B組中的大多數動物對BA.4、BA.5和SARS-CoV-1具有不同序列的可檢測中和效力，持續(xù)約一年，并且它們的滴度通常高于a組
同時，為了查明DCF HP-明礬疫苗是否可以作為年度疫苗，研究人員在第381天給恒河猴進行了第三劑DCF HP-明礬的加強注射。結果表明，A組和B組恒河猴均表現出較強的免疫反應。以A群為例，原毒株BA.4/BA.5、SARS-CoV-1、BQ.1的中和抗體滴度分別約為10的4次方、10的3次方、10的3次方、10的3次方。
據此，一些閱讀文章認為，這種疫苗可以覆蓋所有已知的新冠肺炎品種，未來可以每年注射一次加強疫苗，效果比mRNA疫苗強100倍，這可能意味著新冠肺炎疫情的結束。
在這方面，澎湃國家納米科學中心的研究員林接受了科技采訪。他說，這種蛋白質納米顆粒疫苗屬于蛋白質亞單位新冠肺炎疫苗，類似于此前批準的重組新型冠狀病毒蛋白質疫苗芝菲龍可瑪。與mRNA疫苗技術相比，這種疫苗的底層邏輯技術研究時間更長，發(fā)展更成熟。
對于有文章分析其免疫效果比mRNA強100倍，林說：“這里的100倍應該是指這種蛋白納米疫苗引起的中和抗體水平比以往文獻報道的mRNA疫苗誘導的強100倍。然而，中和抗體水平從來不是評價疫苗質量的唯一標準。比較兩種疫苗的效果，不僅要看中和抗體的誘導水平，還要綜合評價突變株的特異性、防止突破性感染的能力、重癥/死亡率的降低、T細胞免疫水平、保護力的持續(xù)時間等等。比較中和抗體水平，還需要科學控制變量，進行對照試驗。因為不同疫苗的技術邏輯不同，注射方式和劑量也會不同。這項研究沒有進行嚴格的橫向比較。上面只說250天后，注射這種疫苗的動物可以檢測到更高的中和抗體，而mRNA疫苗在這方面的實驗天數已經達到了180天。但這是在人體上檢測的結果，后續(xù)的免疫效果數據并未公開。我真的希望和期待他們在人體上得到這么好的結果。”
林還表示，這項技術的創(chuàng)新之處在于納米技術和生物技術的有效融合和應用。作者創(chuàng)新性地設計了抗原和鐵蛋白的融合蛋白，最終形成了以鐵蛋白為核心，刺突蛋白外露的穩(wěn)定納米結構。即在鐵蛋白上附著8個刺突蛋白，使得刺突蛋白的結構更加穩(wěn)定。此外，添加四個脯氨酸突變的設計穩(wěn)定了刺突蛋白的三聚體結構，更好地暴露了與ACE2結合的抗原位點，刺激了免疫反應。同時疫苗聯合氫氧化鋁作為唯一佐劑，增加了中和抗體濃度，延長了疫苗效果。
林強調，由于該疫苗的實驗還處于動物實驗階段，并沒有進入復雜的人體實驗，因此對其做出任何結論都為時尚早，更不要說這意味著新冠肺炎即將消失。
[對話]
新疫苗在哪里？
澎湃：DCF HP-明礬疫苗的核心技術原理是什么？
林：目前的疫苗大致分為滅活疫苗、腺病毒疫苗、蛋白亞單位新冠肺炎疫苗和最近流行的mRNA疫苗。蛋白質納米粒疫苗屬于蛋白質亞單位新冠肺炎疫苗。核心技術與之前上市的智飛龍科瑪重組新型冠狀病毒蛋白疫苗相似。蛋白亞單位新冠肺炎<愛尬聊_讓生活聊出新高度>疫苗，其技術原理很簡單，就是將新冠狀病毒的某個關鍵片段整合到細菌、酵母、動物或昆蟲細胞中，在體外大量培養(yǎng)，然后收集純化的蛋白，加入佐劑制成疫苗。乙肝疫苗、HPV疫苗、帶狀皰疹疫苗等。是不是所有的疫苗都是這個技術路線研發(fā)出來的。
澎湃湃：它和新冠肺炎其他疫苗最大的區(qū)別和最突出的優(yōu)勢是什么？
林：這項技術的一個創(chuàng)新點在于將抗原和鐵蛋白結合，形成結構穩(wěn)定的融合蛋白。即刺突蛋白附著在鐵蛋白上，形成以鐵蛋白為核心，外接八個刺突蛋白的納米結構。這種設計更容易被抗原提呈細胞攝取，提高了免疫刺激能力。同時，疫苗結合氫氧化鋁作為佐劑，增加了中和抗體的產生，延長了疫苗效果。
其次，新技術改善了疫苗的儲存條件。新疫苗的效力可以在超過標準室溫的溫度下保持至少14天。其實這也要歸功于融合蛋白技術。蛋白質結構越穩(wěn)定，蛋白質對溫度的抵抗力就越強。
最后，這項技術優(yōu)化了脯氨酸突變的結構。普遍認為免疫效果好的mRNA疫苗有兩個S蛋白基因序列有脯氨酸突變，而研究人員稱蛋白納米粒疫苗有四個S蛋白基因序列有脯氨酸突變，疫苗有六個S蛋白基因序列有脯氨酸突變，增加了刺突蛋白三聚體的穩(wěn)定性。在蛋白質結構上，也使病毒抗原表位充分暴露，從而增加免疫效果。
澎湃：這項技術能否用于其他病毒疫苗的研發(fā)？
林：這種以鐵蛋白為載體偶聯其他相關抗原的思路和技術邏輯當然可以借鑒。但是每個抗原都有自己的獨特性，所以要看情況。
新冠肺炎含有四種結構蛋白，其病毒結構相對簡單。所以用這種和其他抗原偶聯的方式生產疫苗，或者全部做成單一疫苗，是非常好的。然而，其他病毒，如流感病毒，具有更復雜的結構，因此可能需要多價抗原結合蛋白的技術。所以疫苗研發(fā)不是一勞永逸的，需要付出更多的努力。
免疫效果比mRNA疫苗強百倍嗎？
澎湃技術：有人認為新疫苗引起的抗體反應比現有的mRNA疫苗強100倍。是這樣嗎？
林：我想得出這個結論需要時間。具體來說，我們需要從多個維度來衡量疫苗的免疫效果。比如它面對病毒變異時表現如何？是否降低了危重率和死亡率，安全性如何？這種觀點其實只是從“中和抗體效價”這個指標來考慮疫苗效果。
當然，GMT是衡量疫苗效果的最重要因素之一。只有這個指標達到一定水平，疫苗才能中和病毒。但目前這項技術還處于臨床前階段，即動物實驗階段，沒有考慮到進入臨床、真正問世后可能面臨的病毒變異。事實上，突破性感染是一個尚未解決的問題，無論是mRNA疫苗還是蛋白質亞單位新冠肺炎疫苗都無法完全應對變異的病毒。
而且如果要比較兩種疫苗的中和抗體水平，需要嚴格控制變量，進行對照試驗。因為不同疫苗的技術邏輯不同，注射方式和劑量也會不同。這項研究沒有進行嚴格的橫向比較。它只說在注射疫苗的動物中在250天時可以檢測到中和抗體，但在人類中是什么情況仍是未知的，而mRNA疫苗在人類中的實驗天數達到了180天。
最后，我想說，要正確看待疫苗效果。疫苗不能100%預防感染，但它在降低重癥率和死亡率方面發(fā)揮著重要作用，所以我認為“這種疫苗的效果比mRNA疫苗強100倍”的結論還為時過早，但我期待它能給我們一個很好的保護。
澎湃：它能涵蓋新冠肺炎的所有品種嗎？
林：其實這還是跟疫苗的免疫效果有關。其實我之前說過，疫苗的免疫效果會隨著時間的推移和病毒的變異而下降。這種疫苗也不例外。說它免疫效果好，關鍵是它產生了非常高的中和抗體濃度，延長了疫苗的有效時間。但是，沒有足夠的臨床數據和結論表明它真的可以覆蓋所有變異。
澎湃：這種疫苗適用人群廣嗎，嬰幼兒可以接種嗎？
林：這涉及到疫苗的安全性。理論上，這種疫苗適用于廣泛的人群。首先是蛋白疫苗，只提取病毒的特殊蛋白結構，所以基本上可以說是安全的。作為常規(guī)兒童免疫計劃的一部分，氫氧化鋁佐劑的安全性在過去幾十年中已經得到證實，它也是嬰兒疫苗中常用的成分。按理說可以起到更好的保護嬰幼兒的作用。
但是實驗還處于動物實驗階段，人體復雜，不同嬰幼兒體質不同，這也是疫苗推廣要謹慎的原因，所以我認為疫苗的安全性還需要進一步的調查。
澎湃：測試結果顯示，在超過標準室溫的溫度下，DCFHP-alum的功效可維持至少14天。這項技術能否廣泛應用于延長其他疫苗的儲存時間？
林：放寬儲存條件一直是疫苗研發(fā)的核心目標之一。目前各類疫苗都在研究增強疫苗的耐溫性。例如，許多抗體可以制成凍干試劑，在室溫下保存。因為這種疫苗屬于蛋白疫苗，相比mRNA技術，蛋白疫苗的技術更成熟，所以在保存條件上可以更進一步。mRNA技術的研究仍在發(fā)展中。至于技術能不能普及，不同疫苗差別很大，還需要進一步觀察。
它能終結新冠肺炎嗎？
澎湃科技：有人認為疫苗出來后，每年都可以打加強針。你認為呢？
林：我們需要辯證地看待這個問題。首先要明確，定期接種疫苗是為了增強人體免疫力，以應對各種病毒變異。因此，接種疫苗的間隔時間應視情況而定。如果病毒變異很快，可能需要每半年接種一次疫苗。如果病毒沒有變異，可能1~2年才打一次疫苗。
澎湃：你覺得還要多久才能出來？
林：疫苗的底層技術并不是什么新技術，所以總體來說，它進入臨床試驗的條件還是比較具備的。只要符合質量指控等具體要求，我也期待盡快進入臨床試驗，看看效果。
澎湃湃有人還說，如果研制成功，它可以取代新冠肺炎現在可用的所有疫苗。是這樣嗎？
林：我認為這不是一個替代的問題，而是一個選擇的問題。它沒有取代其他新冠肺炎疫苗，而是給了公眾一種選擇。就像前段時間研發(fā)的吸入疫苗，也是提供一種疫苗注射方式，而不是替代注射疫苗。從免疫效果來看，目前沒有一種疫苗的免疫效果是完美的，每種疫苗都有優(yōu)勢和風險，所以很少有替代問題。
澎湃：這是否意味著新冠肺炎將被永久終止？
林：當然不是。我一直在強調，實驗還在動物實驗階段，臨床情況很復雜，現實世界在不斷變化，新品種層出不窮。沒有人能預測病毒未來的發(fā)展，所以現在下這個結論還為時過早。雖然我國已將新冠肺炎作為乙類傳染病進行管理，但我還是呼吁大家做好預防措施，避免感染。接種疫苗是最有效的方法，無論哪種疫苗都能給我們很好的保護。也期待更多更優(yōu)質的疫苗和治療藥物，保護人類生命健康。
