第一財(cái)經(jīng)消息，最近，諾和諾德公司用于長期體重管理的每周注射一次的司美格魯肽2.4mg注射劑在國內(nèi)遞交上市申請(qǐng)并獲國家藥監(jiān)局受理。此前，司美格魯肽用于降糖適應(yīng)癥的藥物“諾和泰”已經(jīng)在中國上市并納入醫(yī)保，治療領(lǐng)域?yàn)?型糖尿病，使用最高劑量為每周注射1mg。

第一財(cái)經(jīng)記者近期在采訪中注意到，盡管國內(nèi)尚未批準(zhǔn)司美格魯肽用于減肥適應(yīng)癥，但不少非糖尿病患者也都在使用該藥物以達(dá)到減重目的，甚至包括一些遠(yuǎn)不符合肥胖標(biāo)準(zhǔn)的人。對(duì)此，藥企和專家呼吁，處方藥有嚴(yán)格的審批流程，任何和疾病治療相關(guān)的問題，務(wù)必遵照醫(yī)囑使用，切忌自行亂用藥。

有患者一年減重50多斤

“諾和泰”于2021年4月在中國獲批上市，此后納入醫(yī)保，這讓不少中國患者受益。2021年年底公布的一項(xiàng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，中國18歲及以上成年人糖尿病患者將近1.4億人，而且糖尿病患者年輕化的趨勢(shì)顯著。

剛剛30出頭的文濤患有高胰島素血癥，他告訴第一財(cái)經(jīng)記者，自從一年多前開始注射諾和泰之后，體重從過去的280斤減到現(xiàn)在的220多斤，一年里減重50多斤。

但今年以來文濤發(fā)現(xiàn)，“諾和泰”在醫(yī)院的供應(yīng)有時(shí)會(huì)不穩(wěn)定，一些大型三甲醫(yī)院也經(jīng)常面臨缺貨。“我這個(gè)病需要長期穩(wěn)定的用藥，最多一次，我跑了三四家醫(yī)院才配到，后來我就會(huì)自己多備一些以防萬一?！彼嬖V第一財(cái)經(jīng)記者。

40歲的張可在大約5年前查出患有糖尿病，他的體重頂峰時(shí)期曾接近260斤，通過運(yùn)動(dòng)，張可一度把體重控制到180斤左右，但疫情期間由于缺乏運(yùn)動(dòng)，他的體重又反彈到200斤以上。去年8月體檢時(shí)，張可的空腹血糖高達(dá)16。“這著實(shí)把我嚇了一跳。”他對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

在醫(yī)生的指導(dǎo)建議下，去年年底，張可開始使用“諾和泰”聯(lián)合二甲雙胍和德古胰島素進(jìn)行胰島素激活療程。經(jīng)過一個(gè)季度的治療后，現(xiàn)在他的體重已經(jīng)降到140多斤，并堅(jiān)持監(jiān)測(cè)血糖，空腹血糖已經(jīng)能夠保持在5左右。目前張可仍在服用二甲雙胍配合“諾和泰”控制血糖。

和文濤一樣，張可也發(fā)現(xiàn)“諾和泰”容易斷貨的情況。“尤其是月中以后斷貨情況會(huì)比較嚴(yán)重，上兩個(gè)月沒貨的時(shí)候醫(yī)生就開另一種GLP-1替代藥物利拉魯肽?！彼嬖V第一財(cái)經(jīng)記者。利拉魯肽是諾和諾德研發(fā)的上一代GLP-1藥物，藥效的持久性不如司美格魯肽，需要更高的注射頻率。

張可分析稱，斷貨有可能是使用這種藥物的患者增多導(dǎo)致的?！皳?jù)我所知，我身邊就有好幾個(gè)肥胖的年輕人都在用這個(gè)藥，是不是糖尿病就不清楚了。”他對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。他還透露，他去看門診的一些醫(yī)院必須要掛專門的專家號(hào)才能配到?！坝幸患裔t(yī)院是掛了600元的專家門診號(hào)配到的?！睆埧烧f道。

第一財(cái)經(jīng)記者從多家三甲醫(yī)院方面了解到，“諾和泰”的供貨確實(shí)比較緊張。有醫(yī)生告訴第一財(cái)經(jīng)記者：“這屬于處方藥，掛內(nèi)分泌專家號(hào)可以配到，不掛專家號(hào)可能就不行了?！?/p>

另據(jù)第一財(cái)經(jīng)記者了解，今年“諾和泰”的生廠商已經(jīng)增加了在中國市場(chǎng)的供應(yīng)，以應(yīng)對(duì)大量增長的需求。去年，諾和諾德GLP-1類藥物的中國銷售額達(dá)到37億元人民幣，同比增長約一倍。

超適應(yīng)癥用藥多為年輕人

不到35歲的王寶寶也曾考慮購買“諾和泰”來減肥，他告訴第一財(cái)經(jīng)記者自己并沒有糖尿病，但感覺有些超重。經(jīng)過自己查閱資料并分析后，王寶寶最終放棄了購買的念頭。

“身邊好多和我差不多年齡的朋友都在用‘諾和泰’減重，我也很認(rèn)真地考慮過要不要買，畢竟能瘦下來，但我認(rèn)為本質(zhì)上還是需要做好長期生活習(xí)慣調(diào)整的心理建設(shè)，否則打了針之后短期體重下降了，長期恐怕還是會(huì)反彈。”他對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

像王寶寶這樣超重的健康人，目前如果使用“諾和泰”，就屬于典型的“超適應(yīng)癥”用藥。北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任紀(jì)立農(nóng)教授接受第一財(cái)經(jīng)記者書面專訪時(shí)表示：“目前‘諾和泰’在中國獲批的治療領(lǐng)域?yàn)?型糖尿病，是處方藥，患者要嚴(yán)格遵照醫(yī)囑用藥。該藥物治療糖尿病的臨床試驗(yàn)最高劑量為1毫克/每周，有別于在中國開展的用于減重的研究，其最高劑量為2.4毫克/每周?！?/p>

紀(jì)立農(nóng)補(bǔ)充道，降糖藥用于成人2型糖尿病患者控制血糖同時(shí)減重，不屬于超適應(yīng)癥使用；如果是糖尿病藥物用于單純性肥胖的治療，則屬于超適應(yīng)癥使用。

關(guān)于超重/肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中國目前建議使用身體質(zhì)量指數(shù)BMI≥24和≥28分別診斷成人超重和肥胖，這一標(biāo)準(zhǔn)略低于世衛(wèi)組織對(duì)超重和肥胖的定義。世衛(wèi)組織的標(biāo)準(zhǔn)為BMI≥25時(shí)為超重；BMI≥30時(shí)為肥胖。

根據(jù)《中國2型糖尿病合并肥胖綜合管理專家共識(shí)》，針對(duì)合并肥胖的2型糖尿病患者，在選擇藥物時(shí)，應(yīng)優(yōu)選考慮或者聯(lián)合使用有利于減輕體重或?qū)w重影響呈中性的藥物，如二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑等。

“對(duì)于2型糖尿病患者，體重波動(dòng)，即體重時(shí)輕時(shí)重上下起伏是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，因此，糖尿病患者的體重管理應(yīng)避免體重波動(dòng)。”紀(jì)立農(nóng)對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

對(duì)于處方藥的超說明書用藥，我國有相關(guān)的法律法規(guī)。《中華人民共和國醫(yī)師法》規(guī)定：“醫(yī)師應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持安全有效、經(jīng)濟(jì)合理的用藥原則，遵循藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥。在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療?！蓖瑫r(shí)，醫(yī)院對(duì)于醫(yī)師用藥行為均有相關(guān)的規(guī)定和流程加以規(guī)范。

第一財(cái)經(jīng)記者了解到，一些醫(yī)院對(duì)于“諾和泰”在醫(yī)保范圍的超適應(yīng)癥使用有嚴(yán)格的控制，但是對(duì)于自費(fèi)購買“諾和泰”則會(huì)放松要求。

文濤告訴第一財(cái)經(jīng)記者，他所在的一個(gè)“病友群”里，幾乎有一半人都只是想單純減重?！斑@些人大部分都是年輕人，也有一些是追求‘苗條’的女孩子?！彼麑?duì)第一財(cái)經(jīng)記者說道。

文濤表示，他曾向一位女生提供過一針“諾和泰”?！澳莻€(gè)女生打了一針后，體重從110斤直接降到100斤，結(jié)果導(dǎo)致閉經(jīng)了。”他向第一財(cái)經(jīng)記者透露道，“所以這個(gè)減肥針還是不能亂用，尤其是體重正常，或者BMI不是那么大的人?！?/p>

各種院外購藥渠道泛濫

一些不想去醫(yī)院掛號(hào)開藥，或者血糖指標(biāo)正常擔(dān)心開不出藥，但又想要用“諾和泰”作為單純減重用途的人，開始尋求其他途徑買藥。其中也包括不少本身就是醫(yī)療行業(yè)的人。

醫(yī)療行業(yè)從業(yè)者李天40多歲，他告訴第一財(cái)經(jīng)記者自己150多斤，但屬于“中心肥胖”。所謂“中心肥胖”，可以用腰圍判定，男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm為成人中心型肥胖。

李天目前血糖指標(biāo)正常，空腹血糖約6，但他擔(dān)心隨著體重繼續(xù)增長，血糖可能會(huì)升高。在朋友的推薦下，李天通過所謂的“經(jīng)銷商”渠道私下代購了“諾和泰”。“現(xiàn)在這個(gè)藥的代購相當(dāng)賺錢，就是抓住有些人去醫(yī)院開藥不方便，或者開不出藥的心態(tài)，價(jià)格居高不下。”他告訴第一財(cái)經(jīng)記者。

他還表示，雖然自己買的藥價(jià)要高出醫(yī)保價(jià)格近20%，但是現(xiàn)在用下來一周能瘦兩三斤，還是“物有所值”。據(jù)他稱，代購生意非?！盎鸨保夷壳皝砜簇浽捶€(wěn)定。

適用于糖尿病的諾和泰納入醫(yī)保后，小劑量1.5毫升/支的院內(nèi)售價(jià)為478元，大劑量3毫升/支890元。

另一個(gè)公開可以購買的渠道是互聯(lián)網(wǎng)藥房。第一財(cái)經(jīng)記者在電商平臺(tái)上搜索“諾和泰”，可以用“泛濫”來形容，1.5毫升/支零售價(jià)在600-700元；3毫升/支的價(jià)格一般都超過千元。第一財(cái)經(jīng)記者試圖在網(wǎng)上購買，在被要求填寫適應(yīng)癥之后，提交醫(yī)師網(wǎng)上審核，開具處方之后即可購買，整個(gè)過程不到5分鐘。

不過李天對(duì)網(wǎng)上購藥還是有一定的顧慮。他對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者說道：“我聽說有一些仿制藥，或者稱之為假貨，所以不敢輕易在互聯(lián)網(wǎng)藥房買，畢竟這是要注射到體內(nèi)的?！?/p>

在歐美，Wegovy的“最強(qiáng)代言人”是馬斯克；而在中國，年輕人對(duì)司美格魯肽的認(rèn)知大部分來自抖音、小紅書等網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)，這甚至成為平臺(tái)和博主們的“流量密碼”，一些相關(guān)視頻的評(píng)論區(qū)充斥著成千上萬條評(píng)論，這也給一些非正規(guī)的“地下渠道”提供了“帶貨空間”，并導(dǎo)致“黃?！遍_始倒賣“諾和泰”賺取差價(jià)，并滋生了潛在的“三無”假藥風(fēng)險(xiǎn)。

“其實(shí)有一些也不是專職黃牛，他們可能也是患者，從醫(yī)院里面開出來的藥自己不用，加點(diǎn)價(jià)賣給其他有需要的人?！蔽臐龑?duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

他還向第一財(cái)經(jīng)記者透露，今年3、4月份，他自己就在一些醫(yī)院門口碰到過“黃牛”，問他有沒有“諾和泰”?！啊Z和泰’需要冷藏，所以我每次配藥的時(shí)候就會(huì)自己帶一個(gè)小冰袋，黃?？赡芫椭牢矣羞@個(gè)藥?！蔽臐嬖V第一財(cái)經(jīng)記者。

他提醒稱，司美格魯肽對(duì)低溫要求高，長時(shí)間室溫保存會(huì)破壞藥物的活性。“黃牛一般都不會(huì)考慮藥物冷藏的問題，所以從黃牛那里買來的藥很可能是已經(jīng)失去活性的?！蔽臐f道。

諾和諾德公司也多次重申通過正規(guī)渠道獲取“諾和泰”。去年6月，該公司就曾發(fā)布聲明稱，注意到社交媒體平臺(tái)上出現(xiàn)涉及GLP-1類藥物的不實(shí)或誤導(dǎo)內(nèi)容，并要求對(duì)此類藥物加強(qiáng)監(jiān)管，以避免對(duì)患者和公眾帶來困惑和誤導(dǎo)。

“我們鄭重提醒，‘諾和泰’為處方藥，諾和諾德公司高度關(guān)注患者用藥安全，不進(jìn)行也不支持藥品的非適應(yīng)癥推廣?！敝Z和諾德聲明強(qiáng)調(diào)。

是否完全沒有副作用？

全球糖尿病患者數(shù)量的快速增長已經(jīng)成為幾乎所有國家衛(wèi)生健康體系的巨大負(fù)擔(dān)。根據(jù)美國華盛頓大學(xué)健康指標(biāo)與評(píng)估研究所的研究人員在《柳葉刀》上最新發(fā)表的一項(xiàng)研究測(cè)算，目前全球約有5.3億人患有糖尿?。坏?050年，這一數(shù)字將增加超過一倍，達(dá)到約13億人，發(fā)病率接近10%，遠(yuǎn)超目前6%的發(fā)病率。

糖尿病與包括心臟病在內(nèi)的很多其他疾病發(fā)病相關(guān)。糖尿病患者人數(shù)不斷增加，部分原因是肥胖率上升，部分原因是人口結(jié)構(gòu)變化。但研究人<愛尬聊_尬聊百科>員同時(shí)強(qiáng)調(diào)，大多數(shù)的糖尿病患者為2型糖尿病，這種疾病與肥胖有關(guān)，而且基本上是可以預(yù)防的。

減肥藥的下一個(gè)競爭點(diǎn)在于能否有效預(yù)防相關(guān)的心血管事件發(fā)生。盡管減重與降低患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)并不難理解，但仍然需要臨床數(shù)據(jù)來證明減重與改善心血管事件結(jié)果之間的相關(guān)性。

上個(gè)月美國Mayo Clinic在歐洲肥胖大會(huì)上公布的一項(xiàng)小規(guī)模研究結(jié)果顯示，患者使用司美格魯肽一年后，未來十年內(nèi)患心臟病或中風(fēng)等疾病的風(fēng)險(xiǎn)將從7.6%降至6.3%。

巴克萊分析師認(rèn)為，如果Wegovy被批準(zhǔn)擴(kuò)大用于治療心血管疾病，那么在2030年之前，將推動(dòng)Wegovy的使用率將提高約四分之一。

此外，諾和諾德等廠商還在開發(fā)口服版本的GLP-1類藥物。一項(xiàng)后期臨床數(shù)據(jù)顯示，口服版Wegovy與注射劑的療效也相當(dāng)。諾和諾德預(yù)計(jì)將于本周日的美國糖尿病協(xié)會(huì)年會(huì)上公布口服司美格魯肽的療效。

張可對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，盡管在堅(jiān)持用藥半年后，他的血糖和體重都已保持在正常水平，但醫(yī)生仍然建議他繼續(xù)使用該藥物，并且需要增加劑量。“據(jù)說是因?yàn)檫@能保護(hù)心臟，但小劑量對(duì)我已經(jīng)沒有作用了。”他說道。

文濤對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，從280斤減到220斤后，他的體重目前進(jìn)入到“緩慢下行”階段，需要配合生活方式的改善。“醫(yī)生是建議我把體重降到180斤之后，通過運(yùn)動(dòng)以及生活方式的改變，逐步可以停藥?！彼嬖V第一財(cái)經(jīng)記者。他還表示，期待能夠早日用到口服藥物。

今年4月，諾和諾德在國內(nèi)啟動(dòng)一項(xiàng)評(píng)估口服制劑療效的三期臨床試驗(yàn)；此外，還在國內(nèi)積極推進(jìn)兩款復(fù)方制劑的臨床試驗(yàn)。

像Wegovy這樣的GLP-1藥物的作用機(jī)制是激活血糖調(diào)節(jié)、減緩胃排空和降低食欲。這種藥物模仿腸道中產(chǎn)生的一種叫做GLP-1的激素，當(dāng)人吃飽時(shí)，它會(huì)向大腦發(fā)出信號(hào)。 該藥物通過調(diào)節(jié)這種“飽腹感”來控制人們對(duì)飲食的節(jié)制。這也可能會(huì)使得患者用藥時(shí)產(chǎn)生一些副作用，并且這些副作用因人而異。

張可對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“用藥之后，吃一點(diǎn)就飽了，吃多了就會(huì)拉肚子，隨著劑量的加大，反應(yīng)也會(huì)變得更強(qiáng)，有一段時(shí)間不得不減少劑量?！?/p>

李天也對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者說道：“用了這個(gè)藥以后，沒有食欲，也沒有饑餓感，喝酒倒是沒有影響，只是吃不下東西，但看在能瘦的份上。”

對(duì)此，紀(jì)立農(nóng)再次提醒：“截至目前，已在國內(nèi)上市的降糖藥物均未獲批在非糖尿病人群中超重/肥胖適應(yīng)癥。處方藥有嚴(yán)格的審批流程，任何適應(yīng)癥均須建立在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)的基礎(chǔ)之上，并經(jīng)過國家藥品監(jiān)督管理局審批。任何和疾病治療相關(guān)的問題，請(qǐng)務(wù)必聽從和按照醫(yī)生的建議，以確保治療用藥的安全和有效性。”

Wegovy用于減重的另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是一旦停藥，體重反彈的情況普遍。今年3月，諾和諾德就公開表示：“人們必須持續(xù)使用這種藥物來保持體重，停藥后體重會(huì)反彈，具體增加的速度因人而異，但工作還需要通過更多研究來了解是什么因素推動(dòng)了體重的反彈。”

諾和諾德還稱，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)人在停止使用Wegovy后的五年內(nèi)會(huì)恢復(fù)大部分體重，并在兩到三年后恢復(fù)大約50%的體重。

歐盟藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)上個(gè)月對(duì)諾和諾德、禮來、阿斯利康和賽諾菲的幾種GLP-1藥物發(fā)出了甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警。對(duì)此，諾和諾德方面回應(yīng)稱，這是監(jiān)測(cè)使用已批準(zhǔn)藥物的潛在不良事件的一種方法。 EMA發(fā)出的此類信號(hào)并不意味著該藥物是導(dǎo)致不良事件的原因。

EMA和美國FDA此前都在諾和諾德Wegovy的藥物標(biāo)簽上提到司美格魯肽會(huì)導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物出現(xiàn)甲狀腺腫瘤，但表示對(duì)人類的影響尚不清楚。美國FDA建議有甲狀腺癌家族史的患者不要使用Wegovy。