本報(bào)訊：隨著“新國(guó)十條”優(yōu)化防控措施的發(fā)布，國(guó)內(nèi)疫情防控也面臨新形勢(shì)。一方面，各地都在積極推進(jìn)復(fù)工復(fù)產(chǎn)；另一方面，感染人數(shù)不斷上升，醫(yī)院也面臨“大考”。

這個(gè)藥物網(wǎng)絡(luò)被短暫地?cái)R置在新冠肺炎口服藥物的貨架上。

隨著疫情的變化，人們對(duì)治療藥物的需求和期待越來(lái)越強(qiáng)烈。12月13日，1號(hào)藥網(wǎng)在App“網(wǎng)上賣(mài)帕昔洛韋”新冠肺炎口服藥品，價(jià)格為每盒2980元的新聞后，沖上熱搜。然后當(dāng)天該藥下架，平臺(tái)回應(yīng)不是網(wǎng)上銷(xiāo)售，而是互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院按規(guī)定為符合條件的患者提供診療和用藥服務(wù)。

自新冠肺炎疫情爆發(fā)以來(lái)，國(guó)內(nèi)外已有多種疫苗投放市場(chǎng)，但治療藥物仍存在不足。許多企業(yè)專(zhuān)注于抗新冠肺炎藥物的研發(fā)，尤其是以3CL蛋白酶為主要抗病毒靶點(diǎn)的小分子口服藥物的研發(fā)。有人認(rèn)為，藥物是除疫苗外對(duì)抗新冠肺炎的第二道防線(xiàn)，甚至是終結(jié)疫情的最后一塊“拼圖”。

在國(guó)外，目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的新冠肺炎口服藥物有默沙東的莫那匹韋、輝瑞的帕昔洛韋和鹽野制藥公司研發(fā)的XOCOVA片。在中國(guó)，阿夫定片，一個(gè)真正的有機(jī)體，是第一個(gè)國(guó)內(nèi)新冠肺炎口服藥物批準(zhǔn)。

除了帕昔洛韋，國(guó)內(nèi)外還有很多基于3CL靶向藥物的研究。

比如日本的S-217622，就是通過(guò)高通量篩選獲得的口服3CL蛋白酶抑制劑。并且由于其良好的藥理特性，有望實(shí)現(xiàn)新冠肺炎的單藥治療，擺脫輝瑞帕昔洛韋對(duì)利托那韋的依賴(lài)。全球三期臨床試驗(yàn)正在計(jì)劃中。

在國(guó)內(nèi)，前沿生物的FB2001，君實(shí)生物/望山王水的VV993，先聲奪人的SIM0417也都是針對(duì)3CL的，都加緊了研發(fā)。此外，國(guó)內(nèi)還有眾生藥業(yè)研發(fā)的口服抗新冠肺炎3CL蛋白酶抑制劑RAY1216片和廣生林忠與藥明康德合作研發(fā)的GST-HG171，處于推進(jìn)臨床研究階段。

“拼圖”的最后一塊？

從流感到新冠肺炎，人們常常希望疫苗和“特殊”藥物能終結(jié)這場(chǎng)流行病。

回顧百年流感治療的歷史，人們?cè)诓粩鄬ふ乙?guī)律，研發(fā)疫苗和藥物，但對(duì)于流感仍然沒(méi)有完美的解決方案。在新冠肺炎疫情中，除了疫苗研發(fā)，小分子口服藥物由于其相對(duì)優(yōu)勢(shì)，被一些人認(rèn)為是終結(jié)疫情的最后“拼圖”。

病毒學(xué)家、香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)學(xué)院教授金東彥提到，其實(shí)真正能應(yīng)對(duì)流感的，是人本身的免疫力。當(dāng)然，滅活疫苗、減毒活疫苗和藥物都起到了一定的作用，但不能認(rèn)為“疫苗藥物”的組合就能保護(hù)人類(lèi)免受流感的侵害。真正起作用的是大多數(shù)人感染后獲得的免疫力。

它與新冠肺炎流感性質(zhì)不同，但在這一點(diǎn)上有些相似。為了保護(hù)人類(lèi)免受新冠肺炎病毒的影響，我們還需要依靠免疫力。

金東延表示，疫苗和藥物的關(guān)系是互補(bǔ)的，但地位不同。疫苗是一個(gè)更重要和更基本的因素。打好疫苗就有免疫力了，不需要抗病毒藥物。當(dāng)一些人因?yàn)闆](méi)有接種疫苗而需要保命時(shí)，藥物起到了輔助作用。一般來(lái)說(shuō)，藥物和疫苗可以相互配合，但疫苗的作用遠(yuǎn)大于藥物，不可替代。

自新疫情開(kāi)始以來(lái)，許多制藥公司已投資研發(fā)疫苗和抗新冠肺炎藥物。目前藥物的主流研發(fā)方向是中和抗體和小分子口服藥物。需要注意的是，新冠肺炎口服藥物與布洛芬和退燒藥完全不同。前者是抗病毒，后者是緩解癥狀。

2021年12月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)ambavir單克隆抗體/Romisevir單克隆抗

但金東延提到，大部分中和抗體藥物跟不上毒株變化的速度，價(jià)格也比較貴。病毒學(xué)家常榮山也認(rèn)為，一些上市的單克隆抗體效果不如口服藥物，價(jià)格更貴，需要更高的給藥，在海外也沒(méi)用那么多。

相對(duì)而言，小分子藥物的“R&D賽道”競(jìng)爭(zhēng)更加激烈。全球批準(zhǔn)的治療新冠肺炎的口服藥物有默沙東的莫那匹韋、輝瑞的帕昔洛韋、日本鹽野木的XOCOVA片，今年11月批準(zhǔn)上市。

其中，輝瑞公司的Paxlovid作為全球首個(gè)新冠肺炎口服3CL蛋白酶抑制劑，于2021年12月獲得FDA緊急授權(quán)。其臨床研究結(jié)果表明，癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)服藥，患者住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)可降低89%，5天內(nèi)服藥，可降低88%。這一數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于默沙東的莫那匹韋。

國(guó)家傳染病中心副主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院主任醫(yī)師張繼明在接受Zhongxin.com記者采訪(fǎng)時(shí)也提到，在高危人群中盡早服用帕昔洛韋可以有效預(yù)防重癥。

張繼明還表示，盡管奧米克隆毒株的毒性低于原始毒株和德?tīng)査局辏珜?duì)未接種疫苗的高危人群，尤其是免疫缺陷者，仍可能致命。此外，免疫力低下的人可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀感染或輕度感染，不可掉以輕心。

反新冠肺炎的熱門(mén)目標(biāo)

藥物需要與目標(biāo)結(jié)合才能發(fā)揮作用。目前，新冠肺炎的病毒蛋白酶，如依賴(lài)RNA的RNA聚合酶、PLpro、3CL蛋白酶和解旋酶，是主要的抗病毒靶點(diǎn)。

但由于帕昔洛韋的積極作用，3CL蛋白酶也進(jìn)入了大眾的視野。病毒學(xué)專(zhuān)家常榮山常榮山解釋說(shuō)，在新冠肺炎，3CL蛋白酶是切割和加工病毒自身編碼中RNA的主要蛋白酶，而帕昔洛韋的靶點(diǎn)是3CL蛋白酶，它可以通過(guò)3CL蛋白酶抑制劑抵抗病毒的發(fā)展。

雖然藥物很多，但他認(rèn)為“多管齊下”未必是最好的辦法。

“最好使用有數(shù)據(jù)支持的最有效的藥物，并加強(qiáng)監(jiān)管。”常榮山說(shuō)，通過(guò)現(xiàn)實(shí)世界的數(shù)據(jù)可以看出，一些正在使用的抗病毒藥物明顯不如其他藥物，這種藥物主要用于老年人。如果放出來(lái)，吃虧的是他們。

在現(xiàn)實(shí)世界中，Paxlovid的表現(xiàn)還是不錯(cuò)的。

在Omicron突變菌株是主要流行菌株的時(shí)期，在以色列的一項(xiàng)大型研究中，研究人員比較了3902名接受Paxlovid的患者和105352名未接受Paxlovid的患者的結(jié)果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在65歲以上的患者中，治療組的住院率較低，無(wú)論其既往免疫力如何，均受益；在40-65歲的患者中，兩組的住院率相似。該研究發(fā)表于2022年8月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

兩個(gè)月后，國(guó)際權(quán)威期刊《柳葉刀》發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于兩種新冠肺炎口服藥物Paxlovid和Molnupiravir治療Omicron感染療效的真實(shí)世界研究。研究人員分析了2022年2月26日至6月26日期間1074856例新冠肺炎感染病例的電子健康記錄。他們大多數(shù)屬于新冠肺炎感染的高危人群，其中33，354人年齡超過(guò)60歲，尚未完成疫苗接種。

Paxlovid患者和對(duì)照組的狀況

結(jié)果顯示，早期使用兩種新冠肺炎藥物顯著降低了老年人的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)，其中帕昔洛韋優(yōu)于莫那韋，顯著降低了患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

不過(guò)，金東燕也提醒，抗病毒藥物的大規(guī)模使用也可能帶來(lái)一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)，即病毒可能會(huì)發(fā)生進(jìn)化，產(chǎn)生耐藥性。比如曾經(jīng)用于抑制流感病毒的“金剛烷胺”，大規(guī)模使用后產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致其幾近失效。

“目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)帕昔洛韋會(huì)隨著病毒突變而失效，對(duì)目前流行的奧米克隆仍然有效，與抗體類(lèi)藥物不同。但未來(lái)是否會(huì)改變，其耐藥菌株能否成為優(yōu)勢(shì)菌株，還是未知數(shù)。”他說(shuō)。

除了帕昔洛韋，國(guó)內(nèi)外還有很多基于3CL的靶向藥物研究。

比如日本的S-217622，就是通過(guò)高通量篩選獲得的口服3CL蛋白酶抑制劑。并且由于其良好的藥理特性，有望實(shí)現(xiàn)新冠肺炎的單藥治療，擺脫輝瑞帕昔洛韋對(duì)利托那韋的依賴(lài)。全球三期臨床試驗(yàn)正在計(jì)劃中。

在國(guó)內(nèi)，前沿生物的FB2001，君實(shí)生物/望山王水的VV993，先聲奪人的SIM0417也都是針對(duì)3CL的，都加緊了研發(fā)。

國(guó)內(nèi)最新消息是，先聲藥業(yè)12月18日在HKEx宣布，與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所合作的創(chuàng)新型抗新冠肺炎藥物希諾欣的II/III期臨床研究取得重大進(jìn)展。所有1208名患者均參與了該藥物的II/III期臨床研究，使其成為中國(guó)首個(gè)3CL靶向口服小分子藥物的II/III期臨床研究。該研究由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心王晨院士和中日友好醫(yī)院副院長(zhǎng)曹斌教授領(lǐng)導(dǎo)。臨床給藥方案是服用心得安作為安慰劑5天，研究的重點(diǎn)包括新冠肺炎癥狀恢復(fù)和病毒載量降低所需的時(shí)間。

Frontiers于11月23日宣布，用于霧化吸入的FB2001獲準(zhǔn)開(kāi)展II期和III期臨床試驗(yàn)，用于治療輕度和常見(jiàn)的新型冠狀病毒感染。FB2001用于霧化吸入的臨床前研究表明，F(xiàn)B2001對(duì)大鼠和狗是安全的，在大鼠和狗的上呼吸道和肺中具有較高的藥物濃度。

12月16日，君實(shí)醫(yī)療官微消息，由君實(shí)生物的合資子公司上海王石生物醫(yī)藥科技有限公司發(fā)起的評(píng)價(jià)JT001在輕中度新型冠狀病毒受試者中的療效和安全性的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的期臨床研究正在進(jìn)行中。

此外，國(guó)內(nèi)還有眾生藥業(yè)研發(fā)的口服抗新冠肺炎3CL蛋白酶抑制劑RAY1216片和廣生林忠與藥明康德合作研發(fā)的GST-HG171，處于推進(jìn)臨床研究階段。

藥物如何到達(dá)有需要的人手中？

隨著感染人數(shù)的增加，老年人、慢性病患者等重點(diǎn)人群急需關(guān)注。

12月15日，在國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制舉行的新聞發(fā)布會(huì)上，國(guó)家衛(wèi)健委基層衛(wèi)生司司長(zhǎng)聶春雷回答記者提問(wèn)時(shí)表示，疫情期間，老年人，特別是有基礎(chǔ)疾病需要血液透析的老年人，以及其他一些基礎(chǔ)疾病的老年人，是我們重點(diǎn)關(guān)注的人群.目前，我們已經(jīng)做了全方位的安排，并徹底調(diào)查了有關(guān)情況。

20日，國(guó)家美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局副局長(zhǎng)郭璜在市場(chǎng)監(jiān)管總局疫情藥品和醫(yī)療用品價(jià)格穩(wěn)定和質(zhì)量保障專(zhuān)題新聞發(fā)布會(huì)上表示，將加強(qiáng)應(yīng)急審評(píng)審批，服務(wù)臨床用藥需求。截至目前，國(guó)家美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已在新冠肺炎有條件批準(zhǔn)5種疫苗，新冠肺炎另有8種疫苗經(jīng)相關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)后已投入應(yīng)急使用。批準(zhǔn)了11種治療藥物和128種測(cè)試試劑。此外，堅(jiān)守質(zhì)量安全底線(xiàn)，加強(qiáng)藥品生產(chǎn)流通監(jiān)管，嚴(yán)查違法違規(guī)行為，形成強(qiáng)大震懾作用。

常榮山認(rèn)為，目前的防疫格局是“從預(yù)防到治療”。除了止咳、止痛、退熱的對(duì)癥藥物外，還應(yīng)注意可能發(fā)展成危重群體需求的重癥藥物。

金東燕認(rèn)為，可以將一部分藥物策略性地預(yù)留給有需要的人，即60歲以上的老人，以及60歲以下有一個(gè)或多個(gè)長(zhǎng)期患者的患者，需要在第一時(shí)間給藥。

網(wǎng)上銷(xiāo)售是讓藥物到達(dá)有需要的人手中的一種方式嗎？常山認(rèn)為，目前無(wú)論是哪種抗新冠肺炎藥物，都不適合在藥店或網(wǎng)上直接銷(xiāo)售。藥物是雙刃劍，有其禁忌癥和適應(yīng)癥。特別是有些藥物還沒(méi)有大量使用，沒(méi)有可靠的臨床數(shù)據(jù)，但已經(jīng)批準(zhǔn)上市，風(fēng)險(xiǎn)更大。藥店無(wú)法為消費(fèi)者控制這種風(fēng)險(xiǎn)。

金東延認(rèn)為，接下來(lái)的問(wèn)題是，毒品可能不會(huì)落到真正需要的人手里，花錢(qián)的人會(huì)更容易得到。“我不反對(duì)提供賣(mài)藥的途徑，但如果這是唯一的途徑，可能導(dǎo)致有錢(qián)人囤貨，對(duì)防疫沒(méi)有幫助。”他再次強(qiáng)調(diào)，第一時(shí)間把藥送到需要的人手中才是最重要的。

在治療中，給藥的“及時(shí)性”非常重要。

國(guó)家傳染病中心副主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院主任醫(yī)師張繼明在接受中新網(wǎng)記者采訪(fǎng)時(shí)提到了治療時(shí)間的重要性：“太晚了效果不好。一般三天以?xún)?nèi)最好，五天以?xún)?nèi)也可以。如果超過(guò)五天，效果就不好了。”

“能不能第一時(shí)間管理，如何第一時(shí)間管理，是我們醫(yī)院管理部門(mén)面臨的重要問(wèn)題，也是診療體系面臨的挑戰(zhàn)。”金東延說(shuō)。

他提到，目前在一些國(guó)家和地區(qū)，注冊(cè)藥師或醫(yī)生在看過(guò)患者病情后，免費(fèi)提供帕昔洛韋；新加坡規(guī)定，沒(méi)有接種疫苗的人需要自費(fèi)服藥，接種過(guò)疫苗的人可以免費(fèi)服藥。香港的做法是，對(duì)經(jīng)抗原檢測(cè)確診的人，立即用合適的藥物進(jìn)行治療，在感染者沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重疾病的情況下給藥最有<愛(ài)尬聊_百科詞條>效。“一些老年人在確診多天后問(wèn)我們是否還能使用這種藥物。事實(shí)上，很可能行不通。這種藥是在病毒第一次感染的時(shí)候。越早使用越好。”